Рафинлар (Rafinlar)
Форма выпуска и состав
препарата Рафинлар
| Капсулы | 1 капс. |
| дабрафениб | 50 мг |
28 шт. — флаконы (1) — пачки картонные.
120 шт. — флаконы (1) — пачки картонные.
| Капсулы | 1 капс. |
| дабрафениб | 75 мг |
28 шт. — флаконы (1) — пачки картонные.
120 шт. — флаконы (1) — пачки картонные.
Где купить Рафинлар (Rafinlar)
Фармакологическое действие
Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ со значениями половины максимальной ингибирующей концентрации IC50 для изоферментов BRAF V600E, BRAF V600K и BRAFV 600D, составляющими 0,65 нмоль, 0,5 нмоль и 1,84 нмоль, соответственно. Онкогенные мутации гена BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAFс высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (примерно в 50 % случаев).
Наиболее часто наблюдающаяся мутация гена BRAF — V600E, а также следующая наиболее распространенная мутация V600K, которые составляют 95 % от мутаций гена BRAF у всех больных раком. В редких случаях могут выявляться другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R.
Дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF дикого типа, IC50 для которых составляют 5,0 нмоль и 3,2 нмоль, соответственно. Дабрафениб ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена BRAF V600, как in vitro, так и in vivo.
Показания препарата
Рафинлар
- лечение пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.
Режим дозирования
Внутрь.
Подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью утвержденного или валидированного теста необходимо для подбора пациентов для терапии дабрафенибом.
Эффективность и безопасность препарата Рафинлар при лечении меланомы с мутацией гена BRAF дикого типа не установлена. Препарат Рафинлар не следует применять при лечении меланомы с мутацией гена BRAF дикого типа.
Взрослые
Рекомендуемая доза составляет 150 мг (2 капсулы по 75 мг) 2 раза в сутки (соответствует суммарной суточной дозе 300 мг).
Препарат Рафинлар следует принимать не позднее, чем за час до приема пищи, или не раньше, чем через два часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между дозами. Препарат Рафинлар следует принимать каждый день в одно и то же время.
Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности (см. Таблицу 2).
Если прием очередной дозы был пропущен, и до приема следующей дозы остается менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.
Модификация дозы
При развитии нежелательных реакций может потребоваться временная отмена лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения (см. Таблицы 1 и 2).
Модификация дозы или прерывание лечения не рекомендуется для таких нежелательных реакций, как плоскоклеточный рак кожи или новый случай первичной меланомы.
Лечение следует прервать в том случае, если температура тела пациента ≥ 38,5°С. Следует регулярно контролировать состояние пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции.
Рекомендуемая схема уменьшения дозы и рекомендации по модификации дозы представлены в Таблице 1 и Таблице 2, соответственно. Рекомендуется, чтобы после любой коррекции, доза не составляла менее 50 мг 2 раза в сутки.
Таблица 1. Рекомендуемая схема уменьшения дозы препарата Рафинлар
| Изменение дозы | Доза/схема приема |
| Первое уменьшение дозы | 100 мг перорально 2 раза в сутки |
| Второе уменьшение дозы | 75 мг перорально 2 раза в сутки |
| Третье уменьшение дозы | 50 мг перорально 2 раза в сутки |
| В случае непереносимости 50 мг 2 раза в сутки | отмена препарата Рафинлар |
Таблица 2. Рекомендуемая схема модификации дозы препарата Рафинлар
| Орган-мишень | Нежелательные реакции1 | Модификация дозы |
| Пиретическая реакция на лекарственный препарат | • лихорадка от 37,3 до 40°С. | • следует воздержаться от применения препарата Рафинлар до разрешения нежелательной реакции. Затем возобновить применение препарата Рафинлар в той же или меньшей дозе (см. Таблицу 1). |
| • лихорадка свыше 40°С; • лихорадка, осложненная дрожью, снижением АД, обезвоживанием или почечной недостаточностью. |
Или • прекратить применение препарата Рафинлар на постоянной основе. Или • воздержаться от применения препарата Рафинлар до разрешения нежелательной реакции. Затем возобновить применение препарата Рафинлар в меньшей дозе (см. Таблицу 1). |
|
| Другое | • непереносимые нежелательные реакции 2 степени; • любые нежелательные реакции 3 степени. |
• следует воздержаться от применения препарата Рафинлар до разрешения нежелательной реакции до 1 степени и менее. Затем возобновить применение препарата Рафинлар в меньшей дозе (см. Таблицу 1). |
| • любая впервые возникшая нежелательная реакция 4 степени | Или • прекратить применение препарата Рафинлар на постоянной основе. Или • следует воздержаться от применения препарата Рафинлар до разрешения нежелательной реакции до 1 степени и менее. Затем возобновить применение препарата Рафинлар в меньшей дозе (см. Таблицу 1). |
|
| • рецидив нежелательной реакции 4 степени; • непереносимая нежелательная реакция 2 степени или любая нежелательная реакция 3 или 4 степени при применении препарата Рафинлар в дозе 50 мг 2 раза в сутки. |
• прекратить применение препарата Рафинлар на постоянной основе |
1 — степень тяжести нежелательных реакций оценивается по шкале Стандартных критериев оценки нежелательных реакций (СТСАЕ), версия 4.0.
После достижения контроля над нежелательными реакциями возможно увеличение дозы. Увеличение дозы проводится по той же схеме (в обратном порядке), что и уменьшение. Доза не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки.
Дети
Эффективность и безопасность препарата Рафинлар у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа легкая и средняя степень нарушения функции почек не оказывают влияния на клиренс дабрафениба или концентрацию его метаболитов при пероральном применении. Клинические данные по применению препарата Рафинлар при тяжелой степени нарушения функции почек отсутствуют, и необходимость коррекции дозы не установлена. Следует с осторожностью применять препарат Рафинлар при тяжелой степени нарушения функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с легкой степенью нарушения функции печени коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа легкая степень нарушения функции печени не оказывает влияния на клиренс дабрафениба или концентрацию его метаболитов при пероральном применении. Клинические данные по применению препарата Рафинлар при средней или тяжелой степени нарушения функции печени отсутствуют; необходимость коррекции дозы не установлена. Дабрафениб и его метаболиты элиминируются преимущественно через печень (метаболизм и выведение с желчью), поэтому при средней или тяжелой степени нарушения функции печени возможно увеличение системного действия. Следует с осторожностью применять препарат Рафинлар при средней или тяжелой степени нарушения функции печени.
Противопоказания к применению
- беременность и период грудного вскармливания;
- детский возраст до 18 лет.
С осторожностью
Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, тяжелой степенью нарушения функции почек.
Побочное действие
Объединенные данные по безопасности получены на основании пяти клинических исследований (монотерапия дабрафенибом), которые включали 578 пациентов с меланомой. Приблизительно 30 % пациентов получали дабрафениб более 6 месяцев.
В общей популяции для оценки безопасности дабрафениба наиболее частыми (> 15%) нежелательными реакциями являлись гиперкератоз, головная боль, повышение температуры тела, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, сыпь и рвота.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.
Частота встречаемости нежелательных реакций
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | |
| Очень часто: | папиллома |
| Часто: | акрохордон (нитевидная бородавка, мягкая фиброма), плоскоклеточный рак, включая плоскоклеточный рак кожи, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, себорейный кератоз |
| Нечасто: | новый случай первичной меланомы. |
| Нарушения со стороны иммунной системы | |
| Часто: | буллезная сыпь |
| Нечасто: | гиперчувствительность |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | |
| Очень часто: | снижение аппетита |
| Часто: | гипофосфатемия |
| Нарушения со стороны нервной системы | |
| Очень часто: | головная боль |
| Нарушения со стороны органа зрения | |
| Часто: | ирит |
| Нечасто: | увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока) |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |
| Очень часто: | кашель, назофарингит |
| Нарушения со стороны ЖКТ | |
| Очень часто: | тошнота, рвота, диарея |
| Часто: | запор |
| Нечасто: | панкреатит |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |
| Очень часто: | нарушения со стороны кожи (сыпь, гиперкератоз), алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии |
| Часто: | нарушения со стороны кожи (актинический кератоз, повреждения кожи, сухость кожи, эритема) |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | |
| Очень часто: | артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, боль в суставах |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | |
| Часто: | интерстициальный нефрит |
| Нечасто: | почечная недостаточность, острая почечная недостаточность |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | |
| Очень часто: | астения, озноб, утомляемость, гипертермия |
| Часто: | гриппоподобный синдром |
| Лабораторные и инструментальные данные | |
| Очень часто: | гипергликемия, повышение активности щелочной фосфатазы |
| Часто: | гипонатриемия |
Лекарственное взаимодействие
Влияние других лекарственных препаратов на дабрафениб
В доклинических исследованиях in vitro было продемонстрировано, что дабрафениб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Совместный прием кетоконазола (ингибитор CYP3A4) увеличивает AUC дабрафениба на 57 %. Лекарственные средства, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, способны, соответственно, увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба. Поэтому во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, использовать альтернативные препараты. Необходимо соблюдать осторожность при применении мощных ингибиторов (например: кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир) или индукторов (например: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) CYP2C8 или CYP3A4 совместно с дабрафенибом.
Препараты, которые влияют на рН желудочного сока
Препараты, которые изменяют рН верхнего отдела ЖКТ (например, ингибиторы протонного насоса, антагонисты Н2-рецепторов, антациды) могут изменять растворимость дабрафениба и снижать его биодоступность. Однако клинических исследований по оценке влияния препаратов, изменяющих рН желудочного сока, на системную экспозицию дабрафениба не проводилось. При одновременном применении препарата Рафинлар и ингибитора протонной помпы, антагониста Н2-рецепторов или антацида системная экспозиция дабрафениба может снижаться, и влияние на эффективность препарата Рафинлар в данном случае не установлено.
Влияние дабрафениба на другие лекарственные средства
Дабрафениб усиливает СYР3А4-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других ферментов, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазу. При совместном приеме мидазолама и дабрафениба AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) уменьшается. Комбинированное применение дабрафениба и лекарственных средств, чувствительных к индукции данных ферментов (например, гормональных контрацептивов, варфарина или дексаметазона), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. Если применение таких препаратов необходимо, следует контролировать их эффективность или рассмотреть вариант использования альтернативных лекарственных средств.